Östrogenrezeptor-Downregulator

Östrogen-Rezeptor-Downregulatoren sind eine neue hormonelle Therapiemöglichkeit für hormonsensitive Brusttumoren. Der erste Vertreter dieser Wirkstoffgruppe ist Fulvestrant, das unter dem Handelsnamen Faslodex ® bereits seit Mai 2002 in den USA die Zulassung zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen, nach Versagen einer Antiöstrogentherapie, hat. Es handelt sich dabei um ein steroidales Antiöstrogen, das genau wie seine nicht-steroidalen Verwandten, im Zellkern der Brustkrebszellen in Konkurrenz zum natürlichen Östrogen an die Östrogenrezeptoren bindet. Fulvestrant hat eine bis zu 100fach höhere Bindungsneigung zum Rezeptor als natürliches Östrogen. Im Gegensatz zu den nicht-steroidalen Antiöstrogenen hat es eine sehr lange Seitenkette durch die der Dimererisierungsprozess, der normalerweise nach der Besetzung der Östrogenrezeptoren stattfindet, verhindert wird. Bei der Dimerisierung binden zwei besetzte Östrogenrezeptoren aneinander. Der daraus entstandene Komplex setzt dann auf die DNA des Zellkerns auf und löst dadurch die Zellteilung der Krebszelle aus.
Die lange Seitenkette von Fulvestrant blockiet die Bindungsstelle für die Dimerisierung. Dadurch kommt es auch nicht zum Aufsetzen auf die DNA und der Zellteilungsprozess unterbleibt. Der Tumor wächst nicht weiter.
Durch die starke Bindung von Fulvestrant an den Rezeptor wird dieser darüber hinaus zerstört.
Die Anzahl der Östrogenrezeptoren in den Zellen nimmt ab. Der Wachstumsmotor der Krebszellen wird also vernichtet.
Das steroidale Antiöstrogen Faslodex wird deshalb auch Östrogen-Rezeptor-Downregulator (engl. für Herunterregulierer) genannt.

Hier Animation Faslodex einbauen.

In Phase-III-Studien wurde Fulvestrant gegenüber Anastrozol bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen getestet, deren metastasierter Brustkrebs eine Resistenz gegen nicht-steroidale Antiöstrogene, wie z.B. Tamoxifen, entwickelt hatte. Dabei zeigte sich, dass Fulvestrant mindestens so gut wirksam ist wie Anastrozol und gleichzeitig mehr Patientinnen auf die Therapie mit Fulvestrant angesprochen haben.Daraus kann geschlossen werden, dass keine Kreuzresistenzen zwischen Tamoxifen und Fulvestrant besteht.

In einer Studie von Steger et al., die auf dem ASCO 2003, dem weltweit größten Krebskongress, vorgestellt wurde, war Fulvestrant auch noch als dritte endokrine Therapie im metastasierten Stadium wirksam, nachdem es bereits unter Tamoxifen als auch unter einem Aromatasehemmer zu einer Verschlechterung der Krankheit gekommen war.
Die Notwendigkeit einer Chemotherapie einzusetzen kann deshalb mit Fulvestrant weiter hinausgezögert werden.

Die Verträglichkeit von Fulvestrant war in den Studien sehr gut. Es traten nur geringe Nebenwirkungen auf. Da es im Gegensatz zu Tamoxifen in allen Zellen eine Antiöstrogene Wirkung hat besteht unter seiner Anwendung auch keine erhöhte Gefahr einen Tumor der Gebärmutterschleimhaut zu entwickeln.