Nicht-steroidale Antiöstrogene
Nicht-steroidale Antiöstrogene zeichnen sich dadurch aus, dass sie nur teilweise antiöstrogen wirken. In Brustkrebszellen wirken sie überwiegend antiöstrogen. Bei einer Langzeittherapie kann die teilweise östrogenähnliche Wirkung jedoch zur Resistenz führen.
Aufgrund der spezifischen Struktur der nicht-sterioidalen Antiöstrogene inaktivieren diese an den besetzten Östrogen-Rezeptoren die Bindungsstellen mit denen die Rezeptoren auf der DNA, der Erbsubstanz im Zellkern der Brustkrebszellen, den Zellteilungsprozess in Gang setzen. Dadurch unterbleibt die Zellteilung.

Der meistverwendete Wirkstoff unter den Antiöstrogenen ist Tamoxifen. Er wurde 1973 unter dem Produktnamen Nolvadex® in Großbritannien zur Behandlung des metastasierten Brustkrebs zugelassen. Seit 1990 ist es auch für prämenopausale Frauen ohne Lymphknotenbefall zugelassen. Inzwischen ist Tamoxifen auch als Generika erhältlich.

Aufgrund der Funktionsfähigkeit der Eierstöcke sind die Wirkungen von Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen komplexer, als bei postmenopausalen Frauen. Unter Umständen kann Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen in den Eierstöcken die Umwandlung von Östrogenvorstufen in Östrogen anregen. Durch die erhöhte Menge an Östrogen im Blutkreislauf kann die Wirkung von Tamoxifen am Tumor abgeschwächt werden, da diese ja darauf beruht, dass es mit dem Östrogen um die Bindungsstelle am Rezeptor konkurriert. Die Empfehlungen des St. Gallen-Consensus 2001 sehen deshalb vor, ab einem mittleren Risiko für das Wiederauftreten der Krankheit, Tamoxifen mit Chemotherapie oder mit einem GnRH-Agonisten zu kombinieren.

Tamoxifen + Chemotherapie
Mehrere Studien ergaben, dass es unter der Kombination von Tamoxifen mit Chemotherapie seltener zu einem Wiederauftreten der Krankheit kam als unter Tamoxifen allein. In der NSABP-B20-Studie profitierten insbesondere Patientinnen, die unter 50 Jahre alt waren von der Kombination. Insgesamt kam es in der Studie, innerhalb eines Beobachtungszeitraumes von 71 Monaten, unter der Kombination um 5-6% seltener zu einem Wiederauftreten der Krankheit.Bei der Kombination mit Chemotherapie müssen Sie jedoch auch mit chemotherapie-typischen Nebenwirkungen rechnen.

Tamoxifen + GnRH-Agonisten
Die ABCSG5-Studie ergab bei prämenopausalen Frauen gute Ergebnisse für die Kombination von Tamoxifen mit dem GnRH-Agonisten Zoladex®, der die Östrogenproduktion in den Eierstöcken unterbindet. Die Studie verglich die adjuvante Therapie mit Zoladex® + Tamoxifen mit der adjuvanten CMF-Chemotherapie bei prä- und perimenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Stadium I und II.Sie ergab eine bessere Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen für die Kombination der Hormonpräparate gegenüber der Chemotherapie. Nach einem Beobachtungszeitraum von 60 Monaten kam es 5% seltener zu einem Wiederauftreten der Krankheit unter denjenigen Patientinnen, die Tamoxifen + Zoladex® erhalten hatten.

Nebenwirkungen von Tamoxifen
Bei den akuten Nebenwirkungen können unter der Tamoxifentherapie am ehesten Hitzewallungen auftreten. Alle anderen Nebenwirkungen treten bei sehr wenigen Patientinnen auf und kommen meist nicht häufiger vor als unter Placebo (einem Scheinmedikament). Hierzu gehören z.B. Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Hautveränderungen, Menstruationsunregelmäßigkeiten und Vaginalblutungen.

Bei einer Langzeittherapie macht sich der Einfluss von Tamoxifen auf das Knochengewebe bemerkbar. Hier wirkt sich sein teilweise östrogenähnlicher Effekt aus, so dass es bei Frauen nach den Wechseljahren zu einer Zunahme der Knochendichte und damit zu einem verringerten Risiko von Knochenbrüchen kommt. Allerdings wurde bei Frauen vor den Wechseljahren unter Tamoxifen eine Abnahme der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule beobachtet. In Langzeitstudien traten bei 1-2% der Frauen Thromboembolien auf. Die Gefährdung thromboembolischer Komplikationen ist jedoch schon durch die Krebserkrankung selbst leicht erhöht.

Eine weitere Nebenwirkung, die durch die teilweise östrogenähnliche Wirkung von Tamoxifen erklärt werden kann, ist das unter Lanzeittherapie leicht erhöhte das Risiko einen Tumor der Gebärmutterschleimhaut zu entwickeln. Dies gilt allerdings insbesondere für Frauen nach den Wechseljahren. Insgesamt wird dieses Risiko aber durch den Nutzen der Tamoxifentherapie um ein vielfaches aufgewogen. Durch regelmäßige sorgfältige Vaginaluntersuchungen kann diesem Risiko begegnet werden.

Weitere nicht-steroidale Antiöstrogene
Inzwischen ist ein weiteres nicht-sterioidales Antiöstrogen zugelassen. Toremifen (Handelsname Fareston®) unterscheidet sich bezüglich Struktur, Wirksamkeit und Nebenwirkungen kaum von Tamoxifen. Allerding gibt es noch keine Daten zu den langfristigen Auswirkungen auf die Knochendichte, die Blutfettwerte und die Gebärmutterschleimhaut.
Bisher hat Fareston® nur eine Zulassung zur Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren mit metastasiertem Brustkrebs.

Steroidale Antiöstrogene
Seit März 2004 ist auch in Deutschland das erste reine steroidale Antiöstrogen Fulvestrant unter dem Handelsnamen Faslodex® zugelassen. Zur Zeit beschränkt sich die Zulassung noch auf die Behandlung von Frauen nach den Wechseljahren mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, nachdem die Therapie mit einem nicht-steroidalen Antiöstrogen nicht mehr wirkt.

Das steroidales Antiöstrogen Fulvestrant, bindet genau wie seine nicht-steroidalen Verwandten, im Zellkern der Brustkrebszellen an die Östrogenrezeptoren. Es hat eine bis zu 100fach höhere Bindungsneigung zum Rezeptor als natürliches Östrogen. Im Gegensatz zu den nicht-steroidalen Antiöstrogenen besitzt es keinerlei östrogenähnliche Wirkung.
Durch die starke Bindung von Fulvestrant an den Östrogenrezeptor wird dieser darüber hinaus zerstört. Die Anzahl der Östrogenrezeptoren in den Zellen nimmt daraufhin ab. Der Wachstumsmotor der Krebszellen wird also vernichtet.

In Phase-III-Studien wurde Fulvestrant gegenüber einem Aromatasehemmer bei der Behandlung von postmenopausalen Frauen getestet, deren metastasierter Brustkrebs eine Resistenz gegen nicht-steroidale Antiöstrogene, wie z.B. Tamoxifen, entwickelt hatte. Dabei zeigte sich, dass Fulvestrant mindestens so gut wirksam ist wie der Aromatasehemmer, gleichzeitig mehr Patientinnen auf die Therapie mit Fulvestrant angesprochen haben und auch die Dauer des Ansprechens war länger als unter dem Aromatasehemmer.Daraus kann geschlossen werden, dass keine Kreuzresistenzen zwischen Tamoxifen und Fulvestrant besteht. Fulvestrant wirkt also auch noch nachdem der Tumor bereits eine Resistenz gegen Tamoxifen entwickelt hat.

In einer Studie von Steger et al., die auf dem ASCO 2003, dem weltweit größten Krebskongress, vorgestellt wurde, war Fulvestrant auch noch als dritte anti-hormonelle Therapie im metastasierten Stadium wirksam, nachdem es bereits unter Tamoxifen als auch unter einem Aromatasehemmer zu einer Verschlechterung der Krankheit gekommen war.
Die Notwendigkeit eine Chemotherapie einzusetzen kann deshalb beim metastasierten hormonempfindlichen Brustkrebs mit Fulvestrant weiter hinausgezögert werden.

Die Verträglichkeit von Fulvestrant war in den Studien sehr gut. Es traten nur geringe Nebenwirkungen auf. Da es, im Gegensatz zu Tamoxifen, in allen Zellen eine antiöstrogene Wirkung hat, besteht unter seiner Anwendung auch keine erhöhte Gefahr einen Tumor der Gebärmutterschleimhaut zu entwickeln.