Aromatase-Hemmer

Wirkprinzip
Die Hemmung des Östrogeneinflusses auf die Mammakarzinomzelle ist das Grundprinzip der Hormontherapie dieser Krebsart. Östrogene entstehen durch Umwandlung steroidaler Vorstufen mithilfe des Enzyms Aromatase. Dieser Umwandlungsprozess findet bei prämenopausalen Frauen vorwiegend in den Eierstöcken (Ovarien) statt. Aber auch im Körper von Frauen, die ihre Wechseljahre schon hinter sich haben oder von Frauen deren ovarielle Östrogenproduktion unterdrückt wird, wird noch in geringerem Umfang Östrogen hergestellt. Östrogenvorstufen werden noch von der Nebenniere produziert und dann mithilfe des Enzyms Aromatase im Muskel- und Fettgewebe in Östrogen umgewandelt. Diese extraovarielle Östrogensynthese wird durch Aromatasehemmer effektiv unterdrückt.
Aromatasehemmer binden an die Aromatase und blockieren sie dadurch. So kann aus den steroidalen Vorstufen, den sogenannten Androgenen, kein Östrogen mehr hergestellt werden.

Inzwischen sind Aromatasehemmer der 3. Generation auf dem Markt. Im Gegensatz zu ihren Vorgängern sind sie hoch selektiv, das heißt, sie verhindern ausschließlich die Produktion von Östrogen. Ihre Vorgänger haben z.B. auch die Produktion von Aldosteron, das an der Regelung von Kalium-Natrium-Haushalt und Flüssigkeitshaushalt beteiligt ist und die Produktion des sogenannten Stresshormons Kortisol verhindert.
Durch die hohe Selektivität haben die neuen Aromatasehemmer relativ geringe Nebenwirkungen bei gleichzeitig sehr hoher Effektivität.
Es werden Absenkungen des Östrogenspiegels um teilweise über 95% erreicht. Durch den Östrogenentzug kommt es zu einem Wachstumsstillstand der hormonabhängigen Krebszellen.
Aromatasehemmer stellen somit eine Weiterentwicklung der Antiöstrogene dar, weil sie bereits die Bildung des Östrogens verhindern, also früher als die Antiöstrogene eingreifen.Sie sind auch nach der Therapie mit Antiöstrogenen noch wirksam.

Allerdings können Aromatasehemmer die Östrogensynthese in den Eierstöcken nicht hemmen.
Deshalb ist ihre alleinige Anwendung bei Frauen vor den Wechseljahren nicht wirksam. Es ist eine zusätzliche Ausschaltung der Östrogenproduktion der Eierstöcke notwendig. Eine solche Östrogensuppression kann, wie weiter vorne beschrieben, durch Operation, durch Bestrahlung oder medikamentös mit Hilfe von GnRH-Agonisten erfolgen. Die Kombination von Aromatasehemmern mit GnRH-Agonisten darf allerdings zum gegenwärtigen Zeitpunkt nur im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden.

Bisher ist Anastrozol, als einziger Aromatasehemmer für die adjuvante Brustkrebstherapie, also die Therapie im nicht-metastasierten Stadium zugelassen.
Bei den übrigen Aromatasehemmern beschränkt sich die Zulassung auf die Therapie im metastasierten Stadium, die sogenannte palliative Therapie.
Für dieses Stadium zeigten bereits viele Studien eine Überlegenheit von Aromatase-hemmern gegenüber Megestrolacetat, der bisherigen Standardtherapie nach Tamoxifen-versagen, und auch gegenüber Tamoxifen selbst.
Beim metastasierten Brustkrebs, bei dem meist keine vollständige Heilung mehr möglich ist, wurden in verschiedenen Studien die Aromatasehemmer Anastrozol*, Letrozol** und Examestan*** jeweils gegen Tamoxifen getestet. Dabei war die mittlere Dauer, für die sich die Erkrankung aufhalten ließ, bei der Behandlung mit den Aromatasehemmern 61-71% länger als bei der Behandlung mit Tamoxifen.

Inzwischen zeigen erste Studien auch gute Ergebnisse für Aromatasehemmer in früheren Brustkrebsstadien. In der noch laufenden ATAC-Studie wird mit über 9000 teilnehmenden Patientinnen mit Brustkrebs in den frühen Stadien I und II, die Behandlung mit dem Aromatasehemmer Anastrozol gegenüber der Behandlung mit Tamoxifen und der Kombination aus beiden Medikamenten verglichen. Nach einem Beobachtungszeitraum von 47 Monaten traten in der Anastrozol-Gruppe relativ zur Tamoxifen-Gruppe 17% weniger Rezidive auf. Bei eindeutig hormonrezeptorpositiven Patientinnen waren es sogar 22% weniger.Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Anastrozol für die adjuvante Therapie. Viele Experten sprechen schon davon, dass Anastrozol zukünftig als neuer Goldstandard das altbewährte Tamoxifen in der adjuvanten Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms ablösen könnte.

* Budzar A., Nabholtz J.M. et al., Proc ASCO 2000; 19; 609A
** Mouridsen H. et al., J Clin Oncol 2001, 19: 2596-2606
*** Dirix et al., Proc ASCO 2001;20;29A

Nebenwirkungen von Aromatasehemmern
Aromatasehemmern der 3. Generation haben relativ geringe Nebenwirkungen. Am häufigsten sind Hitzewallungen. Sie treten bei rund einem Drittel der Patientinnen auf. Gelegentlich kann es zu Übelkeit oder einem Dünnerwerden der Haare kommen.
Da Aromatasehemmer in allen Körperteilen die Menge des verfügbaren Östrogens mindern, kann dies zu Nachteilen an denjenigen Körperteilen führen, die Östrogen benötigen. Betroffene sind hier insbesondere die Knochen. Eine Abnahme der Knochendichte und damit zusammenhängende Gelenkschmerzen sind die einzigen Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Aromatasehemmern häufiger auftreten können, als unter Tamoxifen. Alle anderen Nebenwirkungen traten wesentlich seltener auf als unter einer Tamoxifentherapie.
Aromatasehemmer haben praktisch keinen Einfluss auf die Gebärmutterschleimhaut. Daher traten in der ATAC-Studie unter Anastrozol wesentlich weniger Tumore der Gebärmutterschleimhaut auf als in der Tamoxifen-Gruppe. In der Anastrozol-Gruppe war nur jede 1000. Patientin davon betroffen, während es in der Tamoxifen-Gruppe etwa jede 140. Patientin war. Auch Einflüsse auf das Herz-Kreislaufsystem, Thromoembolien und Vaginalblutungen traten unter dem Aromatasehemmer nur etwa halb so oft auf wie unter Tamoxifen.

Anastrozol
1995 wurde mit Anastrozol (Handelsname Arimidex®) der erste Aromatasehemmer zu Behandlung von metastasiertem Brustkrebs nach Tamoxifenversagen bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs zugelassen. Die Zulassung für die palliative Erstlinientherapie folgte.
Seit Dezember 2002 ist Anastrozol als bisher einziger Aromatasehemmer für die adjuvante Brustkrebstherapie bei Frauen mit einer Erkrankung in den frühen Stadien I und II zugelassen, die aufgrund eines erhöhten Risikos für Thromboembolien oder Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut nicht, oder nicht mehr, mit Tamoxifen behandelt werden können. Die Zulassung erfolgte aufgrund der Zwischenauswertung der noch laufenden ATAC-Studie an weltweit über 9000 Patientinnen, die auch für diese Stadien eine gute Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen gegenüber Tamoxifen unter Beweis stellte.
Darüber hinaus wird derzeit in der Präventionsstudie IBIS-II geprüft, ob eine vorbeugende Anastrozoleinnahme bei Frauen, die ein hohes Risiko haben an Brustkrebs zu erkranken, dieses Risiko reduzieren kann. Für Tamoxifen wurde dies bereits nachgewiesen. Es besteht jedoch die Hoffnung, dass mit Anastrozol dieser Effekt bei geringeren Nebenwirkungen erreichtwerden kann.
Anastrozol wird als Tablette 1 mal täglich eingenommen. In einer solchen Tablette ist 1 mg des Wirkstoffs enthalten.

Letrozol
Der Wirkstoff Letrozol ist unter dem Handelsnamen Femara® zur endokrinen Erstlinientherapie bei metastasiertem, hormonrezeptorpositivem Brustkrebs zugelassen. Er bewies u.a. in der Studie von Mouridsen et al., mit 907 Patientinnen, einen signifikanten Wirksamkeitsvorteil gegenüber Tamoxifen. Dieser Vorteil wurde auch für die neoadjuvante Situation, also vor der Operation, in der Studie von Paepke et al.* untersucht. Durch die präoperative Einnahme von Letrozol konnten anschließend wesentlich mehr Frauen brusterhaltend operiert werden, als dies in der Tamoxifen-Gruppe der Fall war.
Auch Letrozol wird als Tablette 1 mal täglich eingenommen. Der Wirkstoff ist darin mit 2,5 mg dosiert.
* Paepke S. et al., European Breast Cancer Conference , Brussels, 2000, Abstr. 179

Formestan
Formestan (Handelsname Lentaron®) war der erste steroidale Aromatasehemmer. Im Gegensatz zu den nicht steroidalen Aromatasehemmern ist seine Bindung an die Aromatase irreversibel.
Wegen ihres hohen First-Pass-Effektes in der Leber muss die Substanz jedoch parenteral appliziert werden. Die Verabreichung erfolgt dadurch alle 14 Tage in einer Dosierung von 250 mg.

Exemestan
Auch bei Exemestan (Handelsname Aromasin®) handelt es sich um einen steroidalen Aromatasehemmer. Dieser Wirkstoff kann jedoch oral eingenommen werden. Eine Tablette enthält dabei 25 mg des Wirkstoffs.In der Studie von Dirix et al. mit 120 teilnehmenden Patientinnen ergab sich auch für diesen Wirkstoff ein deutlicher Wirksamkeitsvorteil gegenüber Tamoxifen. Er ist bisher zur Behandlung von metastasiertem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs nach Tamoxifenversagen zugelassen.